抗EGFR生物制劑愛必妥，從一開始就是和含伊立替康的方案一起被研究，最早也被批準單藥或與含伊立替康方案聯合使用。直到Ⅱ期臨床試驗OPUS 研究結果顯示，與單純FOLFOX 對比，聯合西妥昔單抗顯著提高了KRAS野生型患者的客觀緩解率，延長了無進展生存期。因此NCCN 指南在2009 年第二版更新時首次將FOLFOX/XELOX 聯合愛必妥推薦用於mCRC 的一線治療。

        然而，2009年歐洲腫瘤內科學會年會上公布的英國大型Ⅲ期隨機對照試驗COIN 研究結果卻在業界掀起軒然大波，XELOX/FOLFOX±愛必妥一線治療KRAS 野生型mCRC結果顯示，聯合愛必妥並未帶來顯著OS或PFS獲益。之後的亞組分析表明，化療方案為FOLFOX 時，愛必妥帶來了額外的生存獲益，而化療方案為XELOX時，則不但沒有生存獲益還明顯增加毒性，尤其是3/4 度腹瀉明顯增加，從而使得大部分患者需要減量。

因此，研究者建議，在使用愛必妥時，要謹慎選擇配伍的化療方案。基於此原因，2010 年第一版指南更新時，將XELOX 聯合愛必妥的治療推薦刪除，COIN 試驗的最終研究結果也進一步證實了上述發現。